El nombre original de esta calle es el de Nuestra Señora de los Ángeles, pero el popular, calles de las Damas, es bien antiguo y data de fines del siglo XVI, cuando apenas se iniciaba la transformación urbana de Cartagena, y de rancherío de palma y de bahareque pasaba, poco a poco, a ser una ciudad de piedra y de calicanto. El sector donde se abre esta vía es de los más lejos de la ciudad, sector señorial como lo atestiguan sus casonas aun en pie, y sector económicamente importante por su proximidad a los primeros muelles.

Existen otras calles de las Damas, en Santo Domingo y en el puerto de Santa Maria, para Donaldo Bossa Herazo, tanto en Santo Domingo como en Cartagena, debió originarse dicho nombre, en algún vecino importante de apellido Damas, extendidísimo, de Damas; de ahí a calles de las Damas la distancia es mínima.

Desde la tradición oral se cuenta que cuando el gobernador Anastasio Cejudo Núñez le contó al rey Felipe II de España que las murallas de Cartagena estaban terminadas y que habían costado 59 millones de pesos, el monarca tomó un catalejo para desde Madrid mirar la obra.

Como no la vio, decidió, junto con unos amigos, disfrazarse de mujer y viajar a Cartagena para ver las murallas de cerca. Se hospedaron en una casa, y como llegaron de incógnitos y nadie los identificó, la gente, intrigada con aquellas damas, empezó a tejer toda clase de conjeturas.

No supieron al fin quiénes eran las encopetadas señoras, que, después de algunos días, regresaron a España. Desde entonces, la cuadra de la casa donde se alojaron se llamó Calle de las Damas.